«Мятежная клетка»: как законы эволюции мешают бороться с раком

Человечество в XX веке серьезно продвинулось в изучении онкологических заболеваний. Мы обнаружили разные типы рака, научились делать ДНК-анализ опухолей, чтобы обнаружить конкретную генетическую поломку и использовать персонализированные протоколы лечения. Для многих пациентов с болезнью, обнаруженной на ранней стадии, диагноз перестал быть приговором. Но похоже, что достигнув определенного уровня развития, рак обретает мощную способность к рецидивам, с которыми медицина пока еще учится справляться.

Доктор наук в области эволюционной генетики и научный журналист Кэт Арни написала книгу, посвященную научным достижениям в области борьбы с онкологическими заболеваниями. Важнейший тезис книги: рак — побочная сторона эволюции, и, возможно, ученым стоит сместить фокус внимания с борьбы с этой болезнью на то, как сосуществовать с ним?

Лекарства не работают

Незадолго до Рождества 2015 года Криспиан Джаго, британский IT-консультант, был госпитализирован для проведения операции по удалению массивной опухоли почки, которая уже начала вторгаться в его печень. Операция прошла успешно, но к лету следующего года болезнь вернулась. На этот раз перспектива была безрадостной. В подобной ситуации делать точные прогнозы крайне трудно, но ему сказали, что он проживет, вероятно, около полутора лет. Как ни удивительно, этот человек все еще жив, хотя я встречаюсь с ним почти через четыре года после первичного диагноза. Он не стал посвящать доставшийся ему дополнительный отрезок жизни секвенированию своего генома и молекулярно-таргетным методам; более того, он даже отказался от анализа ДНК своей опухоли. Вместо этого пациент просто продолжает жить, следуя информированному наставничеству Мэттью Уитера, его онколога из университетской больницы Саутгемптона.

Сначала Криспиан попробовал препарат с действующим веществом пазопаниб. Казалось, это сработало: через три месяца опухоли уменьшились примерно на 10%. Однако вскоре удача отвернулась от пациента, поскольку рак развил резистентность. К лету 2017-го опухоли продолжали расти, распространяясь по всему телу, и варианты были на исходе.

Ему назначили новый иммунотерапевтический препарат под названием с действующим веществом ниволумаб, который благотворно сказывается на некоторых из принимающих его больных. Криспиану не повезло; всего через два месяца лечебного курса стало ясно, что ему препарат вообще не помогает. Однако, как выяснилось позже, хотя лекарство сдерживало развитие рака всего лишь на протяжении года, этого оказалось достаточно для того, чтобы можно было попробовать следующий вариант.

Доктор Уитер перевел Криспиана на препарат с действующим веществом кабозантиниб, который незадолго до этого был одобрен Национальной службой здравоохранения. Уже в первую неделю лечения мужчина почувствовал себя лучше, и за несколько месяцев рак сократился на 95%. К изумлению врачей, лекарство каким-то образом сдерживает болезнь, хотя все, что мы знаем об эволюции опухолей, говорит о том, что в определенный момент неизбежно проявится резистентность. Тем не менее больной сохраняет оптимизм: перестанет работать это — подвернется что-то другое.

«Полагаю, я на рубеже, — пожимает он плечами, — мне просто нужно продержаться до того момента, пока не появится следующий препарат».

Не думаю, что есть какой-то типовой образ того, как человек с неизлечимой формой рака должен выглядеть или вести себя, но Криспиан кажется таким благополучным и полным жизни, что трудно представить, как его тело постепенно захватывают «эгоистичные» клетки. Главная перемена, бросившаяся мне в глаза, — это изменение цвета его волос и бороды с каштанового на шокирующе белый всего за год. Он продолжает носить твидовые костюмы тройки даже в разгар лета и покупает любой альбом Pink Floyd, попадающий ему в руки. Если я научусь относиться к жизненным невзгодам хотя бы с небольшой толикой того позитива, стойкости и юмора, которые демонстрирует он в последние несколько лет, то я буду поистине счастлива.

«В то время, когда мне сообщили, что опухоль распространилась и стала неоперабельной, моя дочь Инди была на первом курсе университета, и до окончания учебы ей оставалось два года, — говорит он. — Врачи сказали, что у меня только восемь месяцев, и я подумал: «По-видимому, я не доживу до этого», но вместе с тем это было не так уж и далеко — можно было задаться целью дотянуть до выпускного».

Он не только смог увидеть, как Инди заканчивает учебу с отличием, но и чувствует уверенность в том, что доживет до 2020 года, когда его младший сын Питер должен будет получить степень. И, по моему мнению, шансы на это достаточно высоки.

Помимо стремления остаться в живых до выпускных церемоний своих детей, Криспиан задался еще одной целью: пережить своего престарелого лабрадора Уилберта. Земной путь пса завершился в октябре 2018 года, и теперь он похоронен в саду очаровательного загородного коттеджа, где Криспиан живет со своей женой Тори. В момент написания этой книги он чувствует себя хорошо и с удовольствием проводит время, играя со сменившим Уилберта черным лабрадором по кличке Стэнли.

Однако есть и не столь хорошие новости. Сканирование, проведенное летом 2019 года, показало, что во фронтальной зоне мозга Криспиана растет опухоль. Хотя препараты, которые он принимает сейчас, сдерживают развитие рака от шеи и ниже, они не способны преодолеть барьер между мозгом и кровотоком — в отличие от скрытых раковых клеток, которым это вполне по силам. Конечно, это большое разочарование, хотя необходимость сдать ключи от любимого Porsche нервирует Криспиана больше, чем перспектива прохождения лучевой терапии.

Игра «Ударь крота» больше не годится

К тому моменту, когда присутствие рака становится настолько бесспорным, что назначается современная диагностика, опухоль уже содержит от миллиона до триллиона клеток, каждая из которых, вероятно, имеет десятки тысяч генетических мутаций и изменений. Это сложная экосистема, заполненная разными видами клеток, живущими и умирающими в различных микросредах, — одни привыкли к удушающему токсичному болоту, другие предпочитают более приятные условия.

Болезнь каждого человека — что-то вроде особой снежинки, неповторимой из-за изначальной генетической структуры и сформировавших ее эволюционных процессов. Как только она начинает выходить за определенные границы, сопротивление и рецидив становятся практически неизбежными. Обязательно найдутся клетки, которые выдержат все, что есть в нашем медицинском арсенале. Причем ирония заключается в том, что чем более прицельным и специфичным будет лекарство, тем легче раку обойти его.

Удивительная жизнестойкость Криспиана — итог целого столетия исследований. Это история успеха, которая согревает сердца благотворителей и пополняет кошельки фармацевтических компаний. Однако одновременно это и классическая иллюстрация той биологической игры «ударь крота», в какую превратилась современная онкология: попробуйте лечение, подождите, пока оно перестанет работать, попробуйте другое. Прополоскать и повторить, пока варианты не закончатся. А это обязательно произойдет рано или поздно, в зависимости от типа опухоли и доступных методов лечения.

В основе современного лечения рака лежит концепция прецизионной онкологии. Первоначально это означало использование лекарств, которые нацелены на уничтожение определенных дефектных молекул в раковых клетках.

Предложенное выше определение иногда расширяется, включая любую таргетную терапию, разработанную для блокирования специфических сигналов, которые генерируются раковыми клетками. Именно из этого ряда действующие вещества препаратов Криспиана, пазопаниб и кабозантиниб: и то, и другое — ингибиторы киназы, подавляющие несколько различных сигналов воспроизведения в раковых клетках. Иногда их называют «умными» лекарствами, противопоставляя «глупой» традиционной химиотерапии.

Онкологи привыкают выбирать лечение, исходя из наличия того или иного дефектного гена или молекулы — так называемой «драйверной мутации» — независимо от того, в какой части тела она проявляется. Не важно, где находится опухоль — в мочевом пузыре, кишечнике или молочной железе; что по-настоящему принципиально, так это то, есть ли в клетках мутация, на которую можно воздействовать лекарством. До недавнего времени высокая стоимость генетического тестирования означала, что подобный подход может применяться лишь к ограниченному числу обычных «подозреваемых». Но по мере того как технология секвенирования ДНК делается все быстрее и дешевле, установление последовательности всего генома опухоли, позволяющее найти действующие мутации, превращается в обычное дело.

Концепция выбора «волшебной пилюли», в основе которой — нацеливание на специфическую драйверную мутацию в опухоли отдельного пациента, стремительно превращается из фантазии в реальность. Она выглядит невероятно футуристично, прекрасно вписываясь в наши современные представления о том, что индивидуальным пациентам нужен не единый стандартизированный протокол лечения, а сугубо персонализированная терапия, заботливо подбираемая для каждой отдельной опухоли. Парадигма прецизионной онкологии стала своего рода символом веры в мире онкологических исследований — неопровержимым доказательством того, что три десятилетия каталогизации генов рака и разработки «умных» (а также очень дорогих) таргетных лекарств стоили затраченных усилий.

Вопрос о потенциале описанного подхода и его способности резко повысить выживаемость людей, страдающих от метастатического рака на поздних стадиях, вызывает большой общественный ажиотаж, хотя реальность, похоже, не оправдывает ожиданий. На сегодняшний день истина для большинства пациентов заключается в том, что либо их рак вообще не подвергался должному генетическому тестированию, либо выявленные у больного генетические изменения не покрываются ни одной из «волшебных пилюль».

Онколог Винай Прасад и его коллеги из Орегонского университета здоровья и науки в Портленде, штат Орегон, с 2006 года изучили около тридцати таргетных препаратов, которые были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (U.S. Food and Drug Administration), на предмет их использования в сочетании с генетическим тестированием опухоли пациента. Из примерно полумиллиона людей в США, у которых двенадцать лет назад был диагностирован метастатический рак, около 5% (то есть каждый двадцатый) соответствовали требованиям, предъявляемым к подобному лечению. К 2018 году число таковых увеличилось всего лишь до 8%. Причем стоит иметь в виду, что это лишь те пациенты, которых признали бы годными только после того, как их рак подвергнется тестированию. А ведь есть много других пациентов, опухоли которых никогда не исследовались на генетическом уровне из-за высокой стоимости или непрактичности этой процедуры конкретно для них. В придачу ко всему нет никакой гарантии того, что национальная служба здравоохранения или служба медицинского страхования будет готова оплачивать эти зачастую крайне дорогие методы лечения, даже если генетический тест подтвердит, что они потенциально эффективны.

Хуже того, благотворность этого подхода почти невозможно подтвердить: по оценке Прасада, пользу от такого лечения сумели бы ощутить чуть более половины и без того небольшой части пациентов, которые подошли бы для таргетной терапии, подобранной с помощью генетического тестирования, поскольку его последствия сказывались в среднем немногим менее двух с половиной лет. В целом количество людей, подходящих для генно-таргетной терапии, ежегодно увеличивается примерно на 0,5%. Хотя подобное лучше, чем ничего, это определенно не тот «квантовый скачок» в раковой терапии, о котором любят рассуждать СМИ.

Заголовки твердят о святом Граале, прорывах и чудесах. Нам внушают, что эти новые методы лечения являются революционной победой, утверждающей наконец-то ту целительную терапию, которую мы так долго ждали. Мне не хотелось бы показаться слишком пессимистичной или игнорировать прогресс, достигнутый в продлении жизни раковых больных за последние годы, но истинная картина отнюдь не так радужна.

В другом своем исследовании Прасад проанализировал новостные сводки, в которых новые онкологические лекарства преподносились в самых превосходных степенях, и обнаружил, что половина описанных журналистами терапевтических методов не получила одобрения со стороны Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. Более того, лишь один из семи препаратов был лабораторно протестирован, причем ни в одном из этих случаев пациентом не был человек. Разумеется, за гиперболой стоят в первую очередь неуравновешенные журналисты, однако врачи, отраслевые эксперты, пациенты и политики тоже виноваты: ведь они тиражируют безосновательно раздутые истории успеха.

Расширяющееся использование генетического тестирования для подбора правильного метода лечения создает свои собственные проблемы. В 2017 году команда из Вашингтонского университета в Сиэтле одновременно отправила образцы опухолей девяти онкологических больных в две разные компании, предлагающие новейшие технологии секвенирования ДНК для обнаружения мутаций. То, что из этого получилось, должно заинтересовать всех, кто полагает, будто ультрасовременная прецизионная онкология готова к активному использованию.

Согласно информации, представленной обеими фирмами, у одного пациента вообще не выявили генетических изменений. У остальных восьми пациентов лишь пятая часть всех мутаций, обнаруженных в их образцах, совпала на обеих платформах. Когда же компании, основываясь на этих результатах, подготовили рекомендации по таргетным препаратам, пяти пациентам были предложены абсолютно не совпадающие терапевтические наборы. Даже если оставить в стороне возможные технические ошибки, вызвавшие расхождения между двумя тестами, подобный итог не должен вызывать удивления. Мы уже знаем, что типичная опухоль представляет собой мозаику из генетически разнородных клонов и что мутации, обнаруженные в ней, будут зависеть от того, какой фрагмент опухоли был изъят и отправлен на тестирование.

У этой парадигмы прецизионной медицины есть и другие проблемы. Например, обнаружение действующей мутации в опухоли, на которую можно воздействовать конкретным лекарством, вовсе не означает, что оно обязательно сработает. В настоящее время исследователи все чаще сталкиваются с тем, что лекарства, спроектированные для точечного воздействия на дефектные гены, неоднократно проявляющие себя в различных формах рака, эффективны для уничтожения одних типов опухолей, но бесполезны для лечения других, даже если у них есть «подходящие» мутации».