«Против часовой стрелки»: как биологи пытаются найти таблетку от старости

Ученые ищут лекарство от старости уже не первую сотню лет. Мы научились продлевать жизнь животным, но с человеком все оказалось гораздо сложнее. Научное сообщество так и не договорилось, что же такое старость. Как определить, что она уже наступила: по возрасту, мутациям или болезням? Кто виноват в том, что молодость не вечна? В своей книге «Против часовой стрелки: что такое старение и как с ним бороться» биолог и научный журналист Полина Лосева рассказывает, как современные геронтологи и сторонники «альтернативного подхода» пытаются создать таблетку от старости.

Дорога в обход: можно ли ускорить науку

В раннем детстве, как и всем детям, мне очень нравилось копать и находить клады. Копать я люблю до сих пор, но это совсем другая история. А тогда я стремилась находить их снова и снова и мечтала стать археологом. Но, будучи ребенком начитанным, я уже тогда понимала, что археология не сводится к одной только работе лопатой. И потому поинтересовалась у отца, можно ли мне стать археологом, не любя историю — потому что читать про полководцев, которые пошли на восток, а потом на запад, а потом снова на восток, мне было совсем неинтересно. Отец в ответ грустно покачал головой, и археологом я не стала.

В геронтологии, как и в любой области науки, есть те, кто любит историю, и те, кому интересно только копать. Есть те, кто пытается разобраться в механизмах старения и выстроить цепь событий, которая лежит в его основе, и те, кто сразу бежит пробовать одно лекарство за другим на мышах, а в некоторых случаях — и прямо на себе. Ведь если не тратить время на изучение «матчасти», а заниматься только раскопками, то можно вырыть гораздо больше кладов за короткое время, то есть продлить и спасти множество жизней. Приверженцы этого второго подхода обвиняют фундаментальную науку в медлительности и заявляют, что смогут в ближайшее время сами разработать лекарство от старости, используя один только «метод раскопок».

Иногда их «альтернативные» эксперименты действительно оказываются быстрее классических. Но вот как интерпретировать полученные ими результаты, понятно далеко не всегда — подобно тому, как сложно датировать осколок древнего сосуда и определить, какой цивилизации он принадлежал, если не знать, где и как его раскопали.

Бунт на корабле

О некоторых внутренних проблемах геронтологии мы уже говорили в предыдущих главах: есть трудности с определением старения, исследовать долгожителей долго, а корректный эксперимент на людях поставить сложно. И потому, как бы я ни хотела защитить фундаментальную науку, невозможно не признать: поиски лекарств от человеческой старости пока не привели ни к каким однозначным успехам. Есть животные, которым мы смогли продлить жизнь: мышам — в два раза (3,9 года против обычных двух лет), мухам — в четыре раза, а круглому червю C. elegans — в целых десять. Тем не менее ни в одном случае речь не идет об отмене старения полностью, да и с людьми похвастать пока нечем.

И хотя геронтология относительно молода по сравнению с физиологией или медициной — например, Национальный институт старения США был основан всего 55 лет назад, — находятся те, кто готов потребовать от этой области науки более впечатляющих результатов.

Главным борцом с классической геронтологией стал Обри ди Грей, ученый из Кембриджа. Свою карьеру он начал как математик, но в 30 лет переквалифицировался в биолога. Он сразу заинтересовался старением и получил докторскую степень за книгу о роли свободных радикалов и митохондрий в старении (подробнее о них — в главе «Виноват стресс»), но позже разочаровался в фундаментальных исследованиях и перебрался на другую сторону баррикад. Теперь в своих обличительных статьях ди Грей обвиняет бывших коллег в том, что они сознательно тормозят прогресс, споря о теориях старения, вместо того чтобы бросить все свои силы на поиск лекарства.

Другой корень этой проблемы, по мнению ди Грея, — «наверху», там, где сидят люди, которые выделяют средства на исследования. Инвесторам нужен легкий и быстрый результат. Их можно впечатлить конкретными историями — своих родственников и друзей, которые пострадали от возрастных болезней. Поэтому финансировать борьбу с отдельными недугами — будь то рак или атеросклероз — гораздо проще и прибыльнее, чем пытаться отложить старение. Лекарство от атеросклероза очень легко проверить: бляшки в сосудах либо исчезают, либо нет, и времени на это уходит совсем немного. А вот инвестор, который вкладывает деньги в борьбу за вечную молодость, вынужден ждать столько же, сколько и экспериментатор, — по меньшей мере десятки лет.

В чем-то ди Грей, безусловно, прав. Многие геронтологи действительно боятся переходить к практическим исследованиям. Вот как, например, развиваются события в области борьбы с болезнью Альцгеймера — одной из самых загадочных возрастных болезней. В конце 2018 года двое геронтологов попробовали выяснить, почему многие подающие надежды средства против Альцгеймера не доходят до клинических испытаний. Они обзвонили с этим вопросом своих коллег, а те в ответ рассказали, что просто боятся провала.

На борьбу с болезнью каждый год тратится огромное количество денег (в том числе половина годового бюджета Национального института старения), а журналы публикуют десятки статей о провалившихся лекарствах. В такой ситуации на каждом, кто запустит испытание своего препарата, лежит тяжелая ответственность: с одной стороны, оправдать вложенные деньги, а с другой — не допустить побочных эффектов и летальных исходов. Ведь пациент с болезнью Альцгеймера может прожить достаточно долго, а если он скончается в процессе испытания лекарства, авторам эксперимента придется держать ответ перед его родственниками, СМИ и инвесторами. Такую ответственность далеко не все готовы взвалить на свои плечи. Можно предположить, что и с исследованиями старения в целом дело обстоит похожим образом.

Однако ди Грей утверждает, что денег для поисков лекарства от старости выделяется все же недостаточно. В 2019 году бюджет Национального института старения составил около трех миллиардов долларов. Для сравнения: на борьбу со СПИДом в 2019 году США потратили $34,8 млрд. При этом СПИДом болеет всего один миллион американцев, а старость грозит всем, кто сможет до нее дожить. Ди Грей подсчитал, что каждый день от старости (точнее, от сопутствующих ей болезней) по всему миру умирает около 100 тыс. человек — и эту цену, по его словам, мы платим за каждый день промедления.

Метод черепахи

Фундаментальной науке есть что сказать в свое оправдание: как можно пробовать на человеке какие-то лекарства, если мы до сих пор не договорились о том, как измерить результат? И как можно предотвратить старение, если до сих пор неизвестно, в чем его причина?

Ди Грей, однако, предлагает подойти к проблеме с другой, инженерной точки зрения. В своих выступлениях и работах он описывает тело человека как сложную машину и призывает относиться к нему соответственно. Винтажные автомобили, говорит он, живут гораздо дольше, чем задумывали их создатели, потому что мы заменяем в них «постаревшие» детали на новые. Осталось научиться производить те же манипуляции с человеком: здесь прикрутим, там подкрасим, изношенные органы вырастим заново, накопившиеся старые клетки удалим, внеклеточные отложения веществ растворим и так дальше без конца.

Такой подход позволяет не тратить время на поиск причин старения, а переходить сразу к ремонту. При этом ди Грей уверен в том, что старение удастся если не отменить, то отложить вне зависимости от того, определим мы его причины или нет. Ученый полагает, что для успеха достаточно, чтобы люди старели чуть медленнее, чем развивались методы борьбы со старением. Если, скажем, мы научимся увеличивать жизнь 70-летнего человека еще на 25 лет, а за 24 года сможем изобрести способ продлить ее еще на 25, то смерть нас никогда не догонит, как Ахиллес не смог догнать черепаху.

Ди Грей открыл дверь в геронтологию для множества желающих побороться со старением. Среди них есть и биологи, которые разочаровались в фундаментальной науке, но большинство не имеют ни биологического, ни медицинского образования и приходят в эту область из других специальностей, принося с собой альтернативные взгляды на проблему.

Это сообщество очень разнообразно. В нем есть, например, биохакеры — люди, которые пытаются поставить эксперимент на самих себе, принимая разные комбинации препаратов, часто без назначения врача, и трансгуманисты, которые работают над «совершенствованием» человека. К бессмертию они движутся каждый своей дорогой: кто-то принимает не до конца проверенные лекарства, а кто-то, например, пытается создавать «цифровых аватаров» — своих программных двойников, которые предположительно способны прожить дольше, чем биологическое тело. Кроме экспериментаторов одиночек, в сообществе то и дело возникают независимые объединения специалистов, которые собирают воедино данные о борьбе со старением и запускают собственные испытания разных методов. В России это, например, фонды «Наука за продление жизни» и «Фонд содействия продлению жизни».

Не все они придерживаются тех же взглядов на проблему старения, что и ди Грей. Каждое течение предлагает свой маршрут, по которому стоит идти к бессмертию. Тем не менее их всех объединяет стремление найти обходные пути, которые помогут обогнать фундаментальную геронтологию, оставив ее наедине со своими неразрешимыми трудностями.

Манифест спасения

Сторонники «альтернативного подхода» предлагают обходные пути, которые, по их мнению, помогут ускорить путь к вечной жизни:

Во-первых, перераспределить деньги. Чтобы восстановить справедливость и добрать недостающие суммы для исследований старения, ди Грей основал собственный фонд SENS. Эта аббревиатура отражает его основной подход к старению: «стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (strategies of engineered negligible senescence). Она же напоминает английское слово «sense» — смысл, что позволяет ди Грею бесконечно играть словами. Например, название одной из его программных статей — «Time to talk SENS»141 — звучит неоднозначно: и как «Пора уже вразумиться», и как «Время поговорить о SENS».

Идея фонда SENS состоит в том, чтобы перевести фокус с теоретических исследований на практические и распределять финансирование между проектами, основываясь лишь на том, насколько сильно они могут приблизить нас к открытию лекарства от старости. Среди проектов SENS, например, есть премия «Мафусаилова мышь» за способ максимально продлить жизнь лабораторной мыши. Эту премию, в частности, получила группа Анджея Бартке, чьи мыши прожили 1 400 дней — благодаря мутации в рецепторе гормона роста и низкокалорийной диете.

Фонд SENS существует на частные пожертвования. Поэтому существенную часть своего времени ди Грей проводит в поездках по миру, выступает на конференциях и агитирует людей. Несмотря на это, он считает, что денег в науке о старении все еще недостаточно.

Во-вторых, объединить усилия. Аналог SENS есть и в России — это фонд «Наука за продление жизни» Михаила Батина. Правда, он следует другой стратегии: не особенно отвлекаться на мышей, а сразу перейти к людям. При поддержке фонда возник проект Open Longevity, который призван объединить усилия пациентов, врачей и геронтологов в поисках способа продлить жизнь.

Open Longevity предлагает всем желающим стать участниками «распределенного» клинического исследования: сдать анализы на некоторые маркеры, отражающие состояние их здоровья, а потом протестировать на себе какую-нибудь процедуру, например один из вариантов диеты. В процессе они могут пересдавать анализы, консультироваться у врачей и отправлять результаты геронтологам-аналитикам. Open Longevity просто предоставляет платформу, на которой все участники эксперимента могут взаимодействовать и обмениваться данными.

Таким образом авторы проекта надеются решить проблему разнородности людей. Коль скоро мы не можем стандартизировать условия эксперимента и посадить в одну клетку сотню одинаковых людей, чтобы кормить их одинаковой едой или лечить одними и теми же препаратами, нужно экспериментировать на волонтерах и собирать о них побольше данных. Тогда можно будет потом построить модель, в которой учесть все возможные факторы, и уже на их фоне искать эффект от той или иной диеты или лекарства. Такой подход предлагает «заглушить» низкое качество эксперимента большим количеством данных.

В-третьих, наметить план действий. В 2006 году в статье «Время говорить о SENS» ди Грей вместе с другими геронтологами сформулировал основные направления, в которых должна двигаться наука о старении. Смысл новой концепции заключался в том, чтобы, оставив в стороне причины старения, выделить основные его признаки для организма человека и разработать отдельное оружие против каждого из них. Иными словами, ученые попробовали составить список главных неполадок в человеческом организме, которые подлежат ремонту или замене. Всего обозначили девять «мишеней»:

1. Мутации в ядерной ДНК.
2. Мутации в митохондриальной ДНК.
3. Накопление продуктов обмена веществ в клетке.
4. Накопление токсичных веществ вне клеток.
5. Старение межклеточного вещества.
6. Старение клеток.
7. Гибель клеток.
8. Старение иммунной системы.
9. Старение системы гормональной регуляции.

Для каждой из них авторы статьи предложили свой план ремонта. Например, иммунную систему они собирались восстанавливать с помощью сигнального вещества интерлейкина-7, а дефицит клеток в тканях планировали восполнять введением новых стволовых клеток.

Концепция SENS не получила широкого распространения, однако подала полезный пример — бороться с врагом проще, когда известны все его слабые места. И семь лет спустя вышла другая программная статья — плод размышлений уже академических геронтологов, — на которую сегодня опираются все исследования старения. Перечень их точек атаки на старение во многом повторяет список ди Грея и является, по сути, его усовершенствованной версией:

1. Нестабильность генома (мутации).
2. Укорочение теломер.
3. Эпигенетические изменения («закрытие» и «открытие» доступа к генам в клетках).
4. Накопление сломанных белков.
5. Гипертрофированная реакция клеток на питательные вещества.
6. Поломка митохондрий.
7. Старение клеток.
8. Истощение пула стволовых клеток.
9. Нарушение межклеточной коммуникации.

В этом смысле можно сказать, что «альтернативный» подход к старению существенно подтолкнул «традиционную» науку. Ведь как только появляется конкретный перечень мишеней, можно начинать прицельные исследования, требовать отчета по каждому из пунктов и анализировать, что именно тот или иной подход дал для борьбы с той или иной приметой старения. Этим среди прочего занимается «Фонд содействия продлению жизни». Он ведет строгий учет того, как далеко мы продвинулись в сторону победы над каждой из напастей в отдельности, и строит дорожную карту клинических испытаний. Судя по этой карте, ситуация выглядит далеко не безнадежной — в битве с каждой из голов гидры мы уже одерживаем первые победы.